RESULTADOS DE UN ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE UN TRATAMIENTO COMBINADO CON ANALOGOS DE GLP-1 E INSULINA FRENTE A LA INTENSIFICACIÓN DE LA INSULINIZACIÓN EN DIABÉTICOS TIPO 2 MAL CONTROLADOS PREVIAMENTE CON INSULINA


RESULTADOS DE UN ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE UN TRATAMIENTO COMBINADO CON ANALOGOS DE GLP-1 E INSULINA FRENTE A LA INTENSIFICACIÓN DE LA INSULINIZACIÓN EN DIABÉTICOS TIPO 2 MAL CONTROLADOS PREVIAMENTE CON INSULINA

INTRODUCCIÓN Y RAZONAMIENTO

     Cuando se precisa insulinizar a los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), en general suelen encontrarse dificultades importantes en el control de la enfermedad a largo plazo, motivadas, entre otras causas, por la aparición o intensificación de las hipoglucemias y por el incremento ponderal.
     En el presente trabajo se pretende valorar la influencia que puede tener la adición al tratamiento basal con insulina de un análogo de GLP1 (exenatida o liraglutida) en un grupo de pacientes con DM2 insulinizados pero mal controlados, frente a la intensificación del tratamiento con insulina en otro grupo con las mismas características.

MATERIAL Y MÉTODOS (ver Tabla 1 – Documentos Adjuntos)

     Se trata de un estudio observacional prospectivo, de 48 semanas de duración, en el que se valora el efecto de la asociación de un análogo de GLP1 al tratamiento basal con insulina sobre diferentes parámetros (antropometría, control glucémico, HOMA, TA, perfil lipídico, función renal, adipoquinas y marcadores de inflamación), así como la incidencia de efectos secundarios atribuibles a dicha medicación, y se los compara con los resultados obtenidos en el grupo sometido a intensificación del tratamiento con insulina.
     El estudio inicial estuvo compuesto por 53 pacientes con los siguientes criterios de inclusión: edad entre 18-80 años, IMC > 27 Kg/m2, HbA1c inicial > 7.5%, ausencia de autoinmunidad positiva para anti-GAD y anti-IA2, niveles de péptido C > 0.61 ng/dL, Filtrado Glomerular (FG) > 50 mL/min y ausencia de contraindicaciones para la administración de análogos de GLP1.
     De los 30 pacientes incluidos en el subgrupo de tratamiento combinado con Insulina-GLP1, cinco (16.7%) tuvieron que abandonar dicho tratamiento (4 por intolerancia gastrointestinal severa y 1 por aparición de cetoacidosis durante el seguimiento). De los 23 pacientes incluidos inicialmente en el grupo control de intensificación de la insulina, 6 (23%) fueron excluidos del estudio por aparición de maculopatía severa (1), insuficiencia renal rápidamente progresiva (1) y positivización de autoinmunidad para DM1 (4). Más del 90% de los pacientes de ambos grupos seguía tratamiento concomitante con metformina y no se encontraron diferencias significativas en lo referente a las principales características de ambos grupos (tabla 1).
     A los pacientes del subgrupo tratados con la combinación insulina-GLP1 (n=25) se les sustituyó el tratamiento inicial por una insulina basal (glargina o levemir) junto con exenatida (n=19/76%; dosis de 20 micg/día) o liraglutida (n=6/24%; dosis de 1,2 mg/día) mientras que al subgrupo de intensificación (n=17) se les modificó el tratamiento inicial cambiándolo a un régimen bolo-basal (análogo lento más análogos rápidos en las principales comidas) o 3 mezclas fijas de análogos de insulina.
     En todos los pacientes se recogieron al inicio y a las 24 y 48 semanas de tratamiento: incidencia de efectos secundarios, parámetros antropométricos, TA, perfil lipídico, HbA1c, glucemias basales y posprandiales, péptido C, necesidades de insulina, Cr e índice albúmina/Cr en orina, amilasa, enzimas hepáticas y bilirrubina total, PCR ultrasensible (PCRus), FNT-α, IL-6, leptina y adiponectina. Para valorar el “Homesotasis Model Assesssment” (HOMA-R%, HOMA-S% y HOMA-β%) se utilizó la herramienta “HOMA2-calculator” (“DTU-University of Oxford”), empleándose los valores medidos de glucemia (mg/dL) y péptido C (ng/mL) para su cálculo. Para la valoración de la función renal, se empleó el cálculo del filtrado glomerular mediante la fórmula MDRD.
     Para el análisis estadístico de las variables principales se utilizaron las diferencias de las medias intragrupos (t-Student para datos pareados) y las diferencias de las medias intergrupos (t-Student) o de la diferencia de las medianas cuando existía gran dispersión (test de Wilcoxon para comparación intragrupo o U de Mann-Whitney para comparación intergrupos). Se empleó χ2 para la comparación entre variables cualitativas. Para llevar a cabo dicho análisis estadístico se emplearon los programas G-Stat 2.0 y SPSS v15.0.

RESULTADOS (Ver tablas 2-5 del documento adjunto)

Efectos secundarios:

     En el subgrupo de pacientes sometidos a tratamiento con la combinación Insulina-GLP1 (n=25) se objetivaron a las 24 semanas náuseas leves en 9 pacientes (36%) y presencia de vómitos y/o diarrea en 3 (12%), con diferencias claramente significativas sobre el subgrupo tratado sólo con insulina (n=17) en que no ocurrió ninguno de estos episodios (χ2; p < 0.004). Sin embargo, a las 48 semanas, sólo presentaron náuseas leves 3 pacientes (12%) del subgrupo de tratamiento con análogos de GLP1, no objetivándose diferencias significativas entre ambos grupos. Sólo 3 pacientes (12%) del subgrupo de tratados con análogos de GLP1 experimentaron incrementos leves (110-136 UI/L) en los valores de amilasa, que persistieron hasta el final del estudio pero sin repercusiones clínicas.

Influencia del tratamiento sobre los valores antropométricos a las 48 semanas. Comparativa intergrupos. (Tabla 2)

     Peso: ambos grupos perdieron peso. Sin embargo, en el subgrupo tratado con análogos de GLP1 se objetivó un descenso medio de 7.2 Kg (DS 5.2) mientras que en grupo sometido a insulinización intensiva fue de 1.6 Kg (DS 6.4) (p < 0.004). El porcentaje de pérdida de peso respecto al inicial fue del 8.0 % en el subgrupo de tratados con análogos de GLP1, mientras que fue del 2.1 % en el subgrupo de pacientes tratados únicamente con insulina (p < 0.005).
     Perímetro de cintura: en el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un descenso medio de 6 cm (DS 5.6) mientras que en el tratado únicamente con insulina fue de 1.2 cm (DS 7.5), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.009).

Influencia del tratamiento sobre el metabolismo hidrocarbonado, número de hipoglucemias y necesidades de insulina a las 48 semanas. Comparativa intergrupos. (Tabla 3)

     HbA1c: La HbA1c media final del subgrupo tratado con análogos de GLP1 e insulina fue de un 7.0% (DS 1.3) mientras que la del subgrupo tratado únicamente con insulina fue de un 8.1% (DS 1.3) (p = 0.009). En el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un descenso medio de un 1.3% (DS 1.3) (desde un 8.3% hasta un 7.0%) mientras que en el tratado únicamente con insulina fue de un 0.0% (DS 1.2) (desde un 8.1% hasta un 8.1%), existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.001).
     Glucemias basales: En el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un descenso medio de 32 mg/dL (DS 37) en la glucemia basal, mientras que en el tratado únicamente con insulina sufrió un incremento de 16 mg/dL (DS 53), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.002).
     Glucemias posprandiales: En el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un descenso medio de 50 mg/dL (DS 45) mientras que en el tratado únicamente con insulina fue de 3 mg/dL (DS 48), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.003).
     Hipoglucemias/mes: En el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un descenso medio de episodios de hipoglucemias mensuales desde  9.6 a 1.1, un 97.5% (DS 10.3) mientras que en el tratado únicamente con insulina fue desde 10.9 a 4.7, un 48.7% (DS 12.2), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.001).
     HOMA: En el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un incremento en el HOMA-S del 7.4% (DS 51.1) mientras que en el tratado únicamente con insulina experimentó un descenso del 16.6% (DS 33.2), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.05). Respecto al HOMA-β, el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un incremento del 25.0% (DS 23.4) mientras que en el tratado únicamente con insulina experimentó un descenso del 10.2% (DS 27.7), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.001). No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas respecto al HOMA-R.
     Necesidades de insulina: En el subgrupo tratado con análogos de GLP-1 se objetivó un descenso en las necesidades totales de insulina desde 59.6 a 23.7 UI/día, un 64.2% (DS 27.1) mientras que en el tratado únicamente con insulina experimentó un incremento desde 58.0 hata 62.9 UI/día, un 13.1% (DS 39.0), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p < 0.001). Esta diferencia estadísticamente significativa se mantuvo (p < 0.001) cuando se ajustaron las dosis de insulina en relación al peso: en el grupo de GLP1-Insulina descendieron las necesidades desde 0.68 hasta 0.29 UI/Kg/día (reducción del 60.9% DS 28.9), frente al grupo tratado únicamente con insulina, en el que se incrementaron desde 0.74 hasta 0.82 UI/Kg/día (incremento del 16.9% DS 43.1). De entre el grupo de pacientes sometidos a tratamiento combinado, 6 pacientes (24%) pudieron prescindir completamente de la insulina al final de las 48 semanas y 8 pacientes (32%) habían disminuido sus necesidades en > 75%.

Influencia del tratamiento sobre la TA, perfil lipídico, adipoquinas, marcadores de inflamación sistémica y función renal a los 12 meses. Comparativa intergrupos. (Tablas 4 y 5)

     TA: Se objetivaron modestas reducciones en las cifras de TAs y TAd en ambos grupos que no alcanzaron significación estadística.
     Perfil Lipídico: aunque se objetivaron diferencias intergrupos significativas en las cifras finales de colesterol total, colesterol no HDL y Apo B, la comparación en el porcentaje de reducción de dichas cifras no fue significativo. Si lo fue en cambio para el de triglicéridos, con un descenso de 65 mg/dL (DS 49) en el grupo de pacientes con tratamiento combinado, frente a 21 mg/dL (DS 76) en el grupo tratado con insulina (p < 0.03). No se objetivaron diferencias en cuanto a los valores de Lp(a).
     Adipoquinas: Se obtuvieron incrementos en los valores de adiponectina en el subgrupo de pacientes tratados con análogos de GLP1 e insulina (4.07 mcg/mL; DS 4.41) frente a descensos leves en dichos valores en el grupo de tratamiento aislado con insulina (0.18 mcg/mL; DS 4.00), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos al final del tratamiento (p < 0.003). Respecto a la leptina, se observaron discretos descensos en sus valores en el subgrupo de tratados con análogos de GLP1, con incrementos en el grupo de tratamiento insulínico y diferencias significativas entre ambos grupos (p = 0.005).
     Marcadores sistémicos de inflamación: se objetivaron descensos en las cifras de PCRus en el subgrupo de tratados con análogos de GLP1 (0.239 mg/; DS 0.412) frente a leves incrementos en el grupo de tratamiento aislado con insulina (0.015 mg/dL; DS 0.192) con diferencias estadísticamente significativas (p < 0.001). De forma similar se comportó la IL-6 (p < 0.03), mientras que no se objetivaron diferencias significativas en los valores de FNT-α.
     Función renal: se objetivó un leve incremento en el FG en el subgrupo de pacientes tratados con GLP-1 (7.0 mL/min) frente a un leve descenso en los pacientes tratados solamente con insulina (7.7 mL/min) que resultó estadísticamente significativo (p < 0.002). No se objetivaron diferencias en cuanto al índice albúmina/Cr entre ambos grupos.

RESUMEN Y CONCLUSIONES

     La combinación de análogos de GLP1 e insulina basal parece un tratamiento seguro, dado que no parece observarse mayor incidencia de efectos adversos que la esperable para cada fármaco por separado.
     En el presente trabajo, dicha combinación resultó superior frente a la intensificación del tratamiento con insulina aislada, tanto en la reducción de HbA1c a largo plazo, como en el descenso de las glucemias pre y posprandiales.   Además se constató una reducción muy significativa en el número de hipoglucemias (que casi desaparecieron en el subgrupo de pacientes tratados con análogos de GLP1), en la reducción tanto ponderal como del perímetro de cintura, así como de las necesidades de insulina frente al grupo tratado de forma exclusiva con insulina.
     Dicha reducción en las necesidades totales de insulina se deberían en parte a la reducción ponderal que experimentó el subgrupo tratado con análogos de GLP1. Sin embargo, cuando dichas necesidades se ajustaron al peso final (UI/Kg/día), se pudo observar que las necesidades de insulina continuaron disminuyendo de forma significativa en este subgrupo. Esto podría estar mediado, además de por la presumible supresión del glucagón, tanto por las mejorías que se aprecian en la sensibilidad a la insulina (mejoría del HOMA-S) como en la función de la célula β (mejoría del HOMA-β) cuando se combinan los análogos de GLP1 con la insulina.
     Por último, este tratamiento combinado parece tener una influencia discreta pero beneficiosa tanto sobre las adipoquinas (descenso de leptina e incremento de adiponectina) así como sobre algunos marcadores de inflamación sistémica (disminución de PCRus e IL-6) y sobre el perfil lipídico.
     Por tanto, la combinación de análogos de GLP1 con insulina basal parece presentarse como una alternativa razonable y segura al tratamiento intensificado con insulina en pacientes con DM2 mal controlados que mantengan cierta reserva de insulina endógena.